傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)常常專注于優(yōu)化藥物結(jié)合親和力，但面對(duì)越來越多缺乏高親和力配體結(jié)合位點(diǎn)的藥物干預(yù)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的小分子成藥技術(shù)逐漸顯得力不從心。然而靶向蛋白降解嵌合體(PROTAC)技術(shù)的出現(xiàn)，讓打破小分子藥物的瓶頸成為可能。

該技術(shù)通過應(yīng)用小分子化合物招募細(xì)胞中的E3泛素連接酶，利用自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)靶向特定蛋白的降解。理論上，只需要小分子藥物短暫地與致癌蛋白結(jié)合，給致癌蛋白打上“泛素化”的標(biāo)簽就可以實(shí)現(xiàn)高效特異性的蛋白降解。這一特質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，讓PROTAC技術(shù)在近年來迅速興起，并成為一種被全球業(yè)界認(rèn)可的極具潛力的藥物研發(fā)方向。

身為中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，亞盛醫(yī)藥對(duì)于當(dāng)前全球范圍內(nèi)小分子研發(fā)領(lǐng)域最前沿的PROTAC技術(shù)同樣保持高度關(guān)注，并積極開展了國(guó)際化研發(fā)、交流與合作。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，12月30日， 亞盛醫(yī)藥-B(06855)正式宣布，公司與密歇根大學(xué)達(dá)成協(xié)議，將獲得一項(xiàng)基于蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)技術(shù)開發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨(dú)家權(quán)益。該臨床候選物已進(jìn)入IND申報(bào)試驗(yàn)階段。

MDM2是腫瘤抑制因子p53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子之一，在腫瘤中高表達(dá)，對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到重要的作用。MDM2抑制劑通過高親和力結(jié)合MDM2蛋白，阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復(fù)p53腫瘤抑制活性。然而MDM2抑制劑還存在一些問題，包括劑量受到血液學(xué)及相關(guān)毒性的限制等。因此，迫切需要開發(fā)靶向MDM2用于腫瘤治療的新策略。

而PROTAC技術(shù)是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)誘導(dǎo)靶向蛋白降解的一種全新技術(shù)。此技術(shù)自問世以來受到來自學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注。區(qū)別于傳統(tǒng)的占據(jù)驅(qū)動(dòng)(occupancy-driven)的藥理學(xué)原理，事件驅(qū)動(dòng)(event-driven)的PROTAC技術(shù)具有諸多優(yōu)勢(shì)，比如具有高活性、高選擇性，催化降解作用模式，靶向不可成藥靶點(diǎn)等。

亞盛醫(yī)藥共同創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問、密歇根大學(xué)Warner-Lambert/Parke-Davis醫(yī)學(xué)教授、內(nèi)科教授、藥理學(xué)教授和藥物化學(xué)專業(yè)教授、密歇根醫(yī)療創(chuàng)新中心主任王少萌博士是這一研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。王少萌教授課題組通過運(yùn)用PROTAC技術(shù)，對(duì)他們之前開發(fā)的MDM2抑制劑進(jìn)行系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了能夠有效誘導(dǎo)MDM2快速降解的高效MDM2降解劑。MDM2降解劑可以在小鼠異種移植的腫瘤模型中完全并持久地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

王少萌博士表示：“PROTAC作為新穎的誘導(dǎo)蛋白降解方式已成為一種全新的藥物發(fā)現(xiàn)策略。研究表明，PROTAC誘導(dǎo)MDM2降解不僅可以增強(qiáng)MDM2抑制劑活性和有效性，而且可以維持MDM2蛋白處于長(zhǎng)期抑制的水平，此項(xiàng)技術(shù)為臨床上治療MDM2驅(qū)動(dòng)的白血病及其他類型的腫瘤提供了新的研究策略。我們期待亞盛醫(yī)藥的進(jìn)一步開發(fā)。”

亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)楊大俊博士表示：“PROTAC技術(shù)的興起與突破是小分子藥物研發(fā)的又一革命性進(jìn)展，該技術(shù)以其可靶向傳統(tǒng)“不可成藥”蛋白的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受業(yè)界關(guān)注。我們很高興與密歇根大學(xué)達(dá)成此項(xiàng)協(xié)議，從而涉足基于PROTAC技術(shù)的MDM2蛋白降解劑研發(fā)的新興領(lǐng)域，也是對(duì)亞盛現(xiàn)有產(chǎn)品線的重要擴(kuò)充。我們將加快對(duì)這一MDM2蛋白降解劑的研究及開發(fā)，早日為尚未滿足、急需的臨床需求提供有效的治療選擇。”