根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，自1984年被確定為獲得性免疫缺陷綜合癥(艾滋病)的原因以來(lái)，人類免疫缺陷病毒(HIV)已感染了80多萬(wàn)人，并導(dǎo)致全球約40萬(wàn)人死亡。目前，世界衛(wèi)生組織報(bào)告說(shuō)，全球有超過(guò)38萬(wàn)人感染了逆轉(zhuǎn)錄病毒，每年又診斷出1萬(wàn)例新病例。雖然抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法有助于控制艾滋病毒，但患者必須堅(jiān)持服藥以防止艾滋病的發(fā)展。

科學(xué)家們花了數(shù)年時(shí)間試圖開(kāi)發(fā)一種有效的艾滋病毒疫苗，但沒(méi)有一種被證明是成功的。根據(jù)最近發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組可能已經(jīng)使科學(xué)更接近這一目標(biāo)。

(相關(guān)資料圖)

他們的工作于 14 年 2023 月 3 日首次在線發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上，并將在 2023 年 <> 月 <> 日號(hào)上正式發(fā)表。

使用2010年在約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院創(chuàng)建的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，該研究的研究人員復(fù)制了細(xì)胞環(huán)境，其中稱為抗原呈遞細(xì)胞(APCs)的特殊免疫細(xì)胞分解來(lái)自HIV的蛋白質(zhì)，并使它們可見(jiàn)(“呈現(xiàn)”)免疫系統(tǒng)的前線，稱為CD4 T淋巴細(xì)胞或輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞。+

“我們的簡(jiǎn)單方法，稱為還原論無(wú)細(xì)胞抗原處理，在試管中再現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)中發(fā)生的復(fù)雜事件，作為對(duì)抗原的反應(yīng)，外來(lái)入侵者對(duì)身體的反應(yīng)，如艾滋病毒等病毒，”高級(jí)研究作者Scheherazade Sadegh-Nasseri博士說(shuō)，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授?！爱?dāng)APC從抗原中咀嚼蛋白質(zhì)并在其表面上呈現(xiàn)稱為抗原表位的片段時(shí)，表位對(duì)輔助性T細(xì)胞可見(jiàn)并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。

“如果我們能夠確定哪些表位是"免疫顯性"的 - 那些引起免疫系統(tǒng)對(duì)病毒最強(qiáng)反應(yīng)的表位 - 那么我們可能擁有長(zhǎng)期尋求的制造有效HIV疫苗配方的基本成分，”Sadegh-Nasseri解釋說(shuō)。

免疫顯性的表位具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，如鎖和鑰匙，與APC上的細(xì)胞表面蛋白(稱為主要組織相容性分子或MHC)相似。

“如果你認(rèn)為HIV表位是熱狗，MHC是面包，那么"膳食"就是CD4 T細(xì)胞呈現(xiàn)的東西，”主要研究作者Srona Sengupta說(shuō)，他是約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)的醫(yī)學(xué)博士/博士候選人。“能夠?qū)IV表位 - MHC復(fù)合物識(shí)別為外來(lái)物的T細(xì)胞被激活并發(fā)出信號(hào)B細(xì)胞 - 一種不同類型的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，在這種情況下，特定于HIV?？贵w與病毒結(jié)合，破壞已經(jīng)感染的細(xì)胞或阻止HIV進(jìn)入未感染的細(xì)胞 - 有效疫苗的關(guān)鍵功能。

Sadegh-Naseri說(shuō)，以前繪制和識(shí)別所需免疫顯性表位的努力已被證明是不可靠的。

Sadegh-Nasseri說(shuō)：“傳統(tǒng)方法使用"蠻力"系統(tǒng)，其中代表真實(shí)HIV蛋白質(zhì)部分的合成肽進(jìn)行測(cè)試，希望其中一些能夠刺激免疫反應(yīng)并將研究人員引導(dǎo)到疫苗開(kāi)發(fā)所需的表位。“這種策略不僅命中或未命中，而且該方法不允許現(xiàn)實(shí)世界的化學(xué)和分子相互作用，這些相互作用會(huì)影響表位的產(chǎn)生和功能。

她解釋說(shuō)，這是有效的HIV疫苗仍然難以捉摸的主要原因。

“我們的無(wú)細(xì)胞抗原處理系統(tǒng)，”Sadegh-Nasseri說(shuō)，“復(fù)制了表位在APC細(xì)胞環(huán)境中的實(shí)際處理方式并呈現(xiàn)，包括可能起作用的任何影響因素。

“這使我們能夠研究幾乎整個(gè)HIV蛋白質(zhì)組[病毒產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)]，并清楚地識(shí)別由稱為HLA-DM的伴侶蛋白選擇呈遞給CD4 T細(xì)胞的表位，”Sengupta說(shuō)?！斑@很重要，因?yàn)槲覀冎繦LA-DM處理和編輯的HIV表位是免疫顯性的。+

Sengupta補(bǔ)充說(shuō)，在最近的研究中發(fā)現(xiàn)的35個(gè)表位以前是未知的。

研究人員說(shuō)，他們使用無(wú)細(xì)胞抗原處理系統(tǒng)的分析揭示了三個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：(1)確定的表位確實(shí)是在HIV陽(yáng)性的人類中產(chǎn)生的，并導(dǎo)致記憶CD4 T細(xì)胞(記住抗原以備將來(lái)遭遇的免疫細(xì)胞)的發(fā)展;(2)處理系統(tǒng)在預(yù)測(cè)HIV蛋白抗原的哪些部分可能產(chǎn)生可包含在新疫苗中的免疫顯性表位方面非常有用;(3)該系統(tǒng)使用全長(zhǎng)天然蛋白質(zhì)可確?？紤]任何細(xì)胞環(huán)境影響(例如在感染宿主細(xì)胞產(chǎn)生病毒表位后導(dǎo)致病毒表位修飾的影響)。+

目前的分析技術(shù)缺乏這種能力，Sadegh-Nasseri和Sengupta說(shuō)。

“有趣的是，我們確定了幾個(gè)被糖基團(tuán)修飾的表位，這是疫苗開(kāi)發(fā)人員知道的一個(gè)潛在重要發(fā)現(xiàn)，但傳統(tǒng)分析會(huì)錯(cuò)過(guò)，”Sengupta說(shuō)。

Sadegh-Nasseri和Sengupta表示，他們的團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)完善免疫顯性表位鑒定系統(tǒng)，并利用未來(lái)分析的數(shù)據(jù)來(lái)提高疫苗開(kāi)發(fā)人員設(shè)計(jì)強(qiáng)大有效的保護(hù)措施的能力，不僅針對(duì)艾滋病毒，而且針對(duì)SARS-CoV-2(導(dǎo)致的病毒)和其他病毒病原體。