今天的中國(guó)腫瘤藥物創(chuàng)新，是歷史上不曾有過(guò)的。

藥審改革促成了資源向創(chuàng)新領(lǐng)域集中，這有別于仿制藥主導(dǎo)的時(shí)期。而腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)，吸引了最多的醫(yī)療資源。

中國(guó)是全球腫瘤患者最多的國(guó)家，而且發(fā)病率還有上升趨勢(shì)。針對(duì)腫瘤藥物，研發(fā)生態(tài)在日趨完善，一些本土的創(chuàng)新成果也已經(jīng)出現(xiàn)。同時(shí)，醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)面臨的競(jìng)爭(zhēng)也是高烈度的：研發(fā)或商業(yè)化環(huán)節(jié)的落后，都可能拖垮一家創(chuàng)新藥企。

共識(shí)

跨國(guó)藥企和本土藥企的高管們有一個(gè)共識(shí)：中國(guó)市場(chǎng)的新藥上市速度在加快，競(jìng)爭(zhēng)烈度在加強(qiáng)。

“過(guò)去在大的藥企，每個(gè)藥不做四五年的臨床試驗(yàn)是進(jìn)不了中國(guó)市場(chǎng)的，中國(guó)病人還要再等四五年藥物才能進(jìn)醫(yī)保”,基石藥業(yè)大中華區(qū)總經(jīng)理趙萍對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，“現(xiàn)在我們的普拉替尼和美國(guó)同時(shí)開(kāi)始臨床實(shí)驗(yàn)，美國(guó)獲批的時(shí)間僅比國(guó)內(nèi)早六個(gè)月”。普拉替尼是基石藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一款RET抑制劑，用于既往接受過(guò)含鉑化療的RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

趙萍已經(jīng)在醫(yī)藥企業(yè)摸爬滾打二十多年時(shí)間，在加入基石藥業(yè)之前，她是百時(shí)美施貴寶的中國(guó)區(qū)總經(jīng)理。在百時(shí)美施貴寶期間，她推動(dòng)了全球首個(gè)PD-1抑制劑歐狄沃在中國(guó)上市。“審批制度的改革，加速了一些藥物的批準(zhǔn)速度。”她評(píng)價(jià)說(shuō)。

趙萍的繼任者，百時(shí)美施貴寶的現(xiàn)任中國(guó)總經(jīng)理陳思淵持有類似的觀點(diǎn)。

去年的三月份，百時(shí)美施貴寶的歐狄沃獲得中國(guó)藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，聯(lián)合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。歐狄沃由此成為首款在中國(guó)擁有胃癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑。

“在中國(guó)全面深化藥品審批制度改革的背景下，此次的中國(guó)獲批距離該適應(yīng)癥獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)僅隔了4個(gè)半月”，陳思淵此前對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

這種共識(shí)產(chǎn)生的背景是，中國(guó)的藥物審核制度改革已經(jīng)進(jìn)行了六年時(shí)間。

中國(guó)藥物審評(píng)改革開(kāi)始于2015年，當(dāng)時(shí)國(guó)務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》釋放出清晰的信號(hào)。此后陸續(xù)出臺(tái)臨床默示許可期等一系列政策，從制度上逐步完善了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的頂層設(shè)計(jì)。

從2015年至今大約6年時(shí)間，這對(duì)于創(chuàng)新藥物而言，通常不足以完成研發(fā)上市的全生命周期。不過(guò)，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì)共同發(fā)布的研究報(bào)告《構(gòu)建中國(guó)藥物創(chuàng)新生態(tài)體系》認(rèn)為，目前“中國(guó)建成了一個(gè)相對(duì)完整的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)”，改革激發(fā)了本土和跨國(guó)藥企、生物科技公司、投資者、學(xué)術(shù)界、監(jiān)管等各方的良性互動(dòng)。

中國(guó)既是全球第二大的醫(yī)藥市場(chǎng)，也是全球腫瘤患者最多的國(guó)家，對(duì)于腫瘤藥物的臨床需求迫切。腫瘤藥物領(lǐng)域獲得的資源投入，尤其引人注目。單從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看， 2019年中國(guó)在腫瘤的臨床研究544個(gè)，2020年達(dá)到711個(gè)，2021年截至8月份已經(jīng)達(dá)到了535個(gè)。

“未來(lái)5年百時(shí)美施貴寶將有近30個(gè)新產(chǎn)品和適應(yīng)癥引入”，陳思淵透露，該公司準(zhǔn)備在2025年將目前1600人左右的員工數(shù)量增加一倍，而擴(kuò)張開(kāi)始于研發(fā)團(tuán)隊(duì)，以確保新管線的布局、臨床試驗(yàn)以及注冊(cè)方面工作的開(kāi)展。

“活躍的商業(yè)環(huán)境整體是好事情，但這也需要廠家有競(jìng)爭(zhēng)力。在醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是生物醫(yī)藥領(lǐng)域，競(jìng)爭(zhēng)力是通過(guò)研發(fā)投入來(lái)實(shí)現(xiàn)的。”陳思淵對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

而研發(fā)，對(duì)于中國(guó)本土的創(chuàng)新藥企不是容易的事。

競(jìng)爭(zhēng)臨床資源

腫瘤藥物的臨床階段投入普遍要高于其他藥物。

“無(wú)論是投入的時(shí)間周期，還是整體的投入費(fèi)用方面”，藥研社首席醫(yī)學(xué)官陳祖武對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，腫瘤藥物的研發(fā)都更有挑戰(zhàn)性，比如同樣的臨床三期研究，腫瘤藥物的投入可能達(dá)到心血管藥物的兩倍。

2017年的6月，中國(guó)正式加入ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))。這是中國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家藥物開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步接軌，提高了國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的規(guī)范性。

此后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于臨床階段又進(jìn)行了兩項(xiàng)重要的改革：將臨床試驗(yàn)申請(qǐng)由審批制改為到期默認(rèn)制，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定實(shí)行備案制。

新監(jiān)管框架改善了臨床研究的速度和流程。

“在這個(gè)框架下，我們臨床研究的要求會(huì)有一些差異”，陳祖武介紹說(shuō)：“會(huì)有更多的第三方供應(yīng)商(主要是臨床CRO機(jī)構(gòu))的進(jìn)入，有更多的實(shí)驗(yàn)室(比如獨(dú)立的醫(yī)學(xué)影像中心)的介入，這會(huì)產(chǎn)生比較大的費(fèi)用。”

創(chuàng)新藥企早期普遍難以構(gòu)建起完善的臨床團(tuán)隊(duì)，因其牽涉到醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)等方方面面的人才。所以有些藥企在藥品的臨床一期即采取外包策略，有的藥企則在完成一期臨床試驗(yàn)后，在更復(fù)雜的二期臨床階段開(kāi)始采取外包策略。

2019年，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)量超過(guò)1600個(gè)，相比十年前不足100個(gè)的臨床試驗(yàn)數(shù)量增長(zhǎng)超過(guò)20倍。這其中，腫瘤藥物的臨床實(shí)驗(yàn)是占據(jù)了最大比例。不過(guò)，不管是恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等大藥企自己組建臨床研究團(tuán)隊(duì)，還是基石藥業(yè)、信達(dá)醫(yī)藥等尋求第三方的CRO團(tuán)隊(duì)協(xié)同，都最終指向醫(yī)院等臨床機(jī)構(gòu)的需求。

但中國(guó)的有臨床試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)院并不充足。

據(jù)《構(gòu)建中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)體系》報(bào)告的數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中心數(shù)量由2015年的375家增長(zhǎng)到2020年的1078家。但“多數(shù)中國(guó)臨床研究機(jī)構(gòu)的過(guò)往經(jīng)驗(yàn)仍普遍不足。 在2019-2020年承擔(dān)臨床試驗(yàn)的1078家機(jī)構(gòu)中，兩年內(nèi)承擔(dān)超過(guò)20項(xiàng)臨床研究的機(jī)構(gòu)不到機(jī)構(gòu)總數(shù)的30%。中國(guó)機(jī)構(gòu)承擔(dān)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)更為匱乏，僅有6%的機(jī)構(gòu)在過(guò)去兩年間承擔(dān)超過(guò)20項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。”

高水平的學(xué)術(shù)帶頭人更加稀缺。

“我們的臨床機(jī)構(gòu)是增加的，但是金字塔尖的專家數(shù)量還是相對(duì)恒定。如果臨床研究突然增長(zhǎng)的話，這部分資源還是會(huì)緊缺，因?yàn)榇蠹叶紩?huì)找最頂級(jí)的專家。以黑色素瘤臨床研究為例，大家都想找北大腫瘤醫(yī)院的朱軍教授。”陳祖武表示。

一項(xiàng)腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)，需要頂級(jí)的學(xué)術(shù)牽頭人，以及與之配合的兩三百科研、實(shí)驗(yàn)室等人員?？焖僭鲩L(zhǎng)的臨床研究需求，以及稀缺的專家團(tuán)隊(duì)，導(dǎo)致腫瘤臨床階段的開(kāi)支水漲船高。

“臨床試驗(yàn)成本還是比美國(guó)低的，我覺(jué)得要低30%以上”，趙萍對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，不過(guò)“成本一定是越來(lái)越高的”。

效率為王

除了研發(fā)階段的成本壓力，藥企面臨的另外一項(xiàng)壓力是腫瘤藥物價(jià)格的普藥化趨勢(shì)。

中國(guó)的醫(yī)保政策目標(biāo)是通過(guò)集中競(jìng)價(jià)談判等措施來(lái)降低藥品進(jìn)入醫(yī)院端的價(jià)格，從而構(gòu)建一個(gè)更加普惠的醫(yī)療系統(tǒng)。不管醫(yī)藥企業(yè)喜歡與否，腫瘤藥物近年來(lái)降價(jià)趨勢(shì)明顯，PD-1抑制劑領(lǐng)域尤其如此。

在百時(shí)美施貴寶的歐狄沃最初進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的時(shí)候，患者每年的治療費(fèi)用可達(dá)50萬(wàn)左右。在此后的數(shù)年時(shí)間里，中國(guó)的創(chuàng)新藥企快速跟進(jìn)，截至目前已經(jīng)有五款本土企業(yè)研發(fā)的PD-1抑制劑上市。而今年8月獲批上市的康方生物PD-1抑制劑安尼可，疊加患者救助項(xiàng)目的話，兩年費(fèi)用已可控制在4萬(wàn)元內(nèi)。

腫瘤藥物企業(yè)同時(shí)面臨研發(fā)成本的剛性上升，醫(yī)?？刭M(fèi)的價(jià)格天花板?？焖賹?shí)現(xiàn)商業(yè)化，成為不二的選擇。這也是為什么眾多腫瘤藥物優(yōu)先選擇一個(gè)小的適應(yīng)癥破冰。

國(guó)家政策規(guī)定，對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗(yàn)早期、中期指標(biāo)顯示療效并可預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的，可附帶條件批準(zhǔn)上市。

據(jù)陳祖武介紹，為了加快腫瘤藥物上市，不少藥企采用的策略是先找一些“無(wú)藥可用”的小瘤種，只做僅有幾十例受試者的二期試驗(yàn)，在效果驗(yàn)證后容易獲批上市。藥企此后再通過(guò)上市后研究，將藥品使用范圍擴(kuò)展至患者更多的大適應(yīng)癥，從而增加患者受益，延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期。

目前國(guó)內(nèi)上市的幾款PD-1藥物均是以小適應(yīng)癥獲批，實(shí)現(xiàn)初步商業(yè)化后再尋求上市后的臨床研究。據(jù)藥研社統(tǒng)計(jì)的中國(guó)臨床試驗(yàn)登記注冊(cè)中心數(shù)據(jù)，2019年登記的腫瘤領(lǐng)域上市后臨床研究共有1290項(xiàng)，2020年登記有2072項(xiàng)，年增長(zhǎng)率高達(dá)60.6%。

腫瘤藥物獲批后快速推向醫(yī)生和患者，同樣至關(guān)重要。趙萍對(duì)記者表示：“對(duì)于大多數(shù)企業(yè)來(lái)說(shuō)，過(guò)去的人海戰(zhàn)術(shù)行不通了，我看到很多公司都在提升效率的過(guò)程中，這是企業(yè)未來(lái)考慮的，商業(yè)模式上要更加有效。”

中國(guó)腫瘤藥物市場(chǎng)的創(chuàng)新生態(tài)正在形成，競(jìng)爭(zhēng)的強(qiáng)度也在提升。趙萍認(rèn)為，“腫瘤藥物的全產(chǎn)業(yè)鏈在加速過(guò)程中”。如果研發(fā)缺乏效率，或者商業(yè)化缺乏效率，每個(gè)環(huán)節(jié)都可能把一家創(chuàng)新公司拖垮。